全国各省区中医药治疗新型冠状病毒肺炎C

时间:2020-5-7 8:14:54 来源:胆总管狭窄

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摘要:年12月以来,武汉首先发现新型冠状病毒感染的肺炎,其他城市随后出现此类病例。由这一病毒导致的疾病由世界卫生组织正式命名为COVID-19(coronavirusdisease)。国家卫健委以及其他省市先后对COVID-19进行辨证分型,并提供对应的中医药治疗方案。该疫病属“湿毒之邪”,治疗的最佳原则为早发现早治疗,中医和西医各有各的优势,可以优势互补,不能互相取代。因此全面收集中医药治疗COVID-19的中医药用药方案,进行系统分析,尤其是对中医药治疗COVID-19的药理学基础进行了分析,为中药处方治疗COVID-19的合理性提供参考以及为各省市更新诊疗方案提供依据。

年12月末,湖北省武汉市首先发现了多例新型冠状病毒(严重急性呼吸综合征冠状病毒2,SARS-CoV-2)感染的肺炎,其他城市随后出现此类病例。由这一病毒导致的疾病由世界卫生组织正式命名为COVID-19(coronavirusdisease)。该病以发热、乏力、干咳为主要表现。少数患者伴有鼻塞、流涕、腹泻等症状,重症患者多出现呼吸困难和低氧血症,严重者快速进展为急性呼吸窘迫综合征、脓毒症休克、难以纠正的代谢性酸中毒和出凝血功能障碍[1]。

疫情发生后,根据对不同地区COVID-19的分析,国家卫生健康委员会发布了《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案》(以下简称《方案》),各省市卫生健康委员会相继发布了关于SARS-CoV-2的诊疗方案,其中包括中医治疗方案。从《方案》中看出,针对各省区新冠肺炎不同的病因病机,中医药诊疗方案差异较明显。研究也表明,与纯化学药治疗组相比,中西医结合疗法治疗COVID-19效果更加显著[2]。为了更好地理解各省区的中医药用药规律,本文将国家《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案(试行第六版)》及各地区《方案》进行总结,对中医药治疗COVID-19的中医证候分型、方药进行分析,并从现代药理学基础方面进行分析,为中医药治疗COVID-19提供理论参考。

1COVID-19的中医辨证分析

COVID-19具有强烈的传染性和流行性,属于中医“瘟疫”范畴,病位属肺,命名为“肺瘟”。病因为外感疠气,即“毒”邪,因武汉环境因素、致病因素和本病发展过程均可“助湿”,使“湿毒”成为COVID-19的病理核心,基本病机特点为“湿、毒、瘀、闭”,治疗原则为早治疗、早诊断;重祛邪;防传变[3]。

COVID-19在发病过程中,大部分患者症状表现为轻、中度,发病初期呈现恶寒发热、头身疼痛等症状,随之出现胸闷气短、干咳、乏力,亦会表现脘腹痞闷、腹泻等,病机依次为寒湿袭表、寒湿阻肺、寒湿碍脾,因此初期治疗原则为散寒祛湿、辟秽化浊、健运脾胃,并且注意慎用苦寒之品;中期患者肺气郁闭加重,多表现为高烧不退、胸闷、咳嗽有痰,因此以宣发肺气、清热解毒、通腑泄热为治疗原则[4]。晚期患者表现为高热、喘憋加重,呼吸困难,极度乏力,少尿等内闭外脱症状,因此需以开闭固脱、解毒救逆为主。国家《方案》的中医方案明确将临床治疗COVID-19分为4期:早期为寒湿郁肺、中期为疫毒闭肺、重症期为内闭外脱、恢复期为肺脾气虚,提示扶助正气亦为本病的治疗原则。

2COVID-19的中医用药规律分析

截至年2月8日,我国共有24个省市发布了中医药防控方案,其中山东、河南单纯为预防方案,西藏与内蒙古自治区分别为藏医和蒙医的防治方案,20个省市为中医药防治方案。

2.1早期治疗中药用药规律分析

通过统计20个省市发布的中医药治疗新冠肺炎的处方,早期应用的94味,除粳米与新疆《方案》中的苍术未分类,以解表药、清热药、化痰止咳平喘药为主,具体见表1。出现频次较高的前10味中药中化湿药有4个,与国家《方案》中早期治疗原则辟秽化浊、健运脾胃相对应,见表2。

2.2中期治疗中药用药规律分析

通过统计20个省市发布的中医药治疗COVID-19的处方,中期治疗应用中药共72种,除山芝麻未分类外,共有14类中药,以清热药、化痰止咳平喘药和活血化瘀药为主,见表3。出现次数较高的有麻黄、杏仁、石膏、葶苈子、大黄、瓜蒌、甘草等,见表4。处方以麻杏石甘汤、宣白承气汤等处方加减为主,与与国家《方案》中的中期治疗原则宣发肺气、清热解毒、通腑泄热相对应。

2.3晚期治疗中药用药规律分析

通过统计20个省市发布的中医药治疗COVID-19的处方,晚期应用中药频次最高的为人参,未用人参的省市《方案》用红参、西洋参等,其次为附子、山茱萸等,见表5。人参为补气固脱的第一药,附子为回阳救逆的要药,有补火助阳、散寒止痛的功效;山茱萸味酸涩,性微温,具有补益肝肾,收敛固涩的功效,为防止元气虚脱之要药,与国家《方案》中的晚期开闭固脱、解毒救逆的治疗原则相对应。除中药外,使用较多的中成药为安宫牛黄丸与紫雪散,可解毒辟秽、镇惊开窍,为醒神开窍的急救之品,亦与晚期开闭固脱、解毒救逆的治疗原则相对应。

2.4恢复期治疗中药用药规律分析

总结20个省市COVID-19恢复期使用的中药,发现吉林、黑龙江、新疆以及云南省未列恢复期这一分型,16个省市使用中药频次较高的有黄芪、陈皮、茯苓、麦冬等,见表6。在前10味频次较高的中药中补虚药占6味,且黄芪、甘草、太子参、党参均属于补气药,沙参和麦冬为补阴药,符合各省市对于恢复期益气养阴的治法。

2.5不同地区用药规律的比较

各省市的中医诊疗方案呈现不同程度的区域差异性,经分析与当地地理环境及气候条件呈现相关性。因外感病因与自然气候密切相关,因此,在发病早期,各地区用药差别较明显。时值冬季,我国南北方温度普遍较低,但北部地区气候更寒冷,寒为水气助湿,多呈现寒、湿,而位于我国西北部的甘肃、新疆,由于地势较高,气候干旱,呈现寒、燥,南方地区气温相对较高,湿度较大,多为温、湿。因此,北部地区以“疫毒”之热作为考量因素,病机为疫毒袭肺、湿温郁肺或邪热袭肺,则除化湿解毒外,考虑到寒性收引,肌表腠理致密,则治则上更注重宣肺透邪,多用化湿药与解表药,使用频次较高有杏仁、麻黄、厚朴、藿香等;西北地区病机以温邪犯肺,其次该区域自然地理状况相对复杂,风、寒、燥夹杂,因此以润肺疏风、生津透邪为主,以清热药、解表药及化痰止咳平喘药多用,使用频次较高的有炙麻黄、杏仁、石膏、防风、桔梗等;南方地区气候气温较高,病机以热毒袭肺、温邪犯肺为主,如气候潮湿,则病机为湿毒阻肺、湿毒郁肺等,用药多为化湿药、清热药、利水渗湿药等,使用频次较高的为杏仁、甘草、桔梗、连翘、麻黄、厚朴、薏苡仁等。但中期、重期与恢复期,则随病情演变发展,呈现类似的病机表现,因此诊疗方案各区域呈现相似性。中期由于病情加重,表现痰热壅肺证,属气分实热,用药以化痰止咳平喘药及清热泻火药居多,使用的处方有麻杏石甘汤、宣白承气汤以及藿朴夏苓汤;重期属热入营血,气血两燔,内闭外脱,用药以补气回阳、收敛固脱、开窍醒神之品为主,辅以凉血解毒中药,使用的处方主要是参附汤、紫雪散、安宫牛黄丸;恢复期病情趋于平稳,表现为肺脾气虚或气阴两虚,多使用补气健脾、养阴生津之品,处方以香砂六君子汤以及沙参麦门冬汤等为主。

3COVID-19的中医用药现代药理学基础分析

对例新冠肺炎住院患者的临床特征进行统计分析,发现发病时最常见的症状是发烧,占比为98.6%,疲倦占比为69.6%,干咳占比为59.4%,肌痛为34.8%,呼吸困难为31.2%,也有10.1%的患者最初出现腹泻和恶心[5]。根据目前确诊病例的临床学表现以及《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案(试行第六版)》,武汉SARS-CoV-2早期感染患者的主要特点有发热、干咳、痰少、乏力、多伴消化道症状、口干且苦,舌质多暗或边尖稍红,80%的舌苔表现为厚腻。因此,在使用中医药辅助治疗疾病时,应使用具有解热镇痛、镇咳平喘的中药,也应辅以止泻、缓解胃肠功能的中药。3.1解热镇痛

解热镇痛的中药多为解表药,如麻黄、荆芥、紫苏等。也有清热解毒中药金银花。麻黄中的生物碱具有发汗作用,发挥解热作用的物质基础为生物碱组分、挥发油组分及酚酸组分,但作用较缓慢且微弱[6]。荆芥内酯能够明显抑制神经中枢系统,降低发热模型大鼠体温,具有明显的发汗、解热作用;荆芥挥发油能够升高致痛模型动物痛阈值、减少扭体次数,达到抗炎、镇痛作用[7]。紫苏叶挥发油可显著降低2,4-二硝基苯酚所致的大鼠发热现象,其效果与安乃近相近[8]。金银花水提物在大剂量(22.5mg/kg)时,能破坏内毒素结构,抑制内毒素导致的发热[9];金银花水提物可以抑制机体三羧酸循环、氨基酸及脂肪酸的代谢,使氨基酸及脂肪酸代谢的中间产物3-羟基丁酸、亮氨酸、异亮氨酸等含量升高,从而达到清热解毒的作用[10]。干姜有明确的解热作用,其脂溶性成分包括挥发油与姜辣素类是干姜解热作用的主要有效部位,干姜中的姜酚类化合物有明显的镇痛抗炎效果[11]。

3.2止咳平喘

镇咳药多为化痰止咳平喘药,如半夏、瓜蒌以及浙贝和川贝等。此外,有些解表药,如麻黄、薄荷也有宣肺平喘的作用。半夏中生物碱是止咳平喘的有效成分之一,可以抑制咳嗽中枢[12];半夏还能预防和有效改善喘咳症状[13]。瓜蒌水煎剂(2.5g/kg)对小鼠氨水引咳有明显的镇咳作用,祛痰实验(酚红法)也显示其有较显著的祛痰作用[14]。贝母素甲和贝甲素乙是浙贝母镇咳的有效成分,通过作用于气管平滑肌上的M受体,舒张气管平滑肌,缓解气管痉挛,进而起到镇咳作用[15]。麻黄平喘的主要成分为生物碱组分和多糖组分,这些成分可以舒张气管平滑肌发挥平喘作用[16]。薄荷醇通过对呼吸道黏液细胞产生直接作用以及通过使呼吸道的泡沫痰减少,增大有效通气腔道,从而产生祛痰作用[17]。

3.3调节胃肠功能

具有止泻和调节胃肠功能的中药分布比较多,以化湿药为主,如厚朴、苍术、草果等,此外,还有紫苏、半夏等。厚朴的有效成分厚朴酚及和厚朴酚可治疗大肠杆菌产肠毒素引起的腹泻,主要是通过对抗回肠、空肠等炎症[18];厚朴酚及和厚朴酚还可以促进胃肠动力,通过松弛胃肠平滑肌,改善胃排空和肠推进[19]。苍术具有抗腹泻作用,其所含β-桉叶醇既可以在胃肠运动亢进时,抑制胃肠运动,又可以在胃肠运动低下时,促进胃肠运动[20];苍术的醇提取物可以升高胃动激素和胃酸分泌素的含量,抑制生长素抑制素和促肾上腺皮质激素的释放,从而促进胃排空[21]。草果挥发油可以明显增加胃黏膜血流量、胃液分泌量,增加血清胃泌素水平,从而调节胃肠功能[22]。紫苏常用于胃脘疼痛、嗳气呕吐等;紫苏梗水提液和紫苏叶油均可通过增加平滑肌收缩振幅以及收缩率,升高细胞内钙离子浓度,促进结肠收缩以及小肠运动,从而调节胃肠道动力和促进肠胃消化吸收能力[23]。小半夏汤通过促进胃排空和肠推进、降低胃动素水平、影响催吐中枢等机制达到止吐作用[24]。薏苡仁不会抑制蓖麻油引起的腹泻作用,抑制番泻叶引起的腹泻,对胃肠推进作用无影响[25]。

3.4保肝作用

研究使用2个独立队列的单细胞RNA-seq数据对健康肝脏组织中血管紧张素转化酶II(ACE2)的细胞类型特异性表达进行评估,该研究表明SARS和SARS-CoV-2患者的肝异常可能不是由于肝细胞损伤,而是胆管细胞功能障碍和其他原因,如药物诱导的和全身性炎症反应引起的肝损伤[26]。因此,在治疗过程中,加以保肝作用的中药,以减少毒副作用,如黄芩。研究表明黄芩苷可减弱血清中丙氨酸氨基转移酶的(ALT)活性,增强肝组织匀浆ALT的活性,从而起到保护肝脏的作用[27]。黄芩苷可以减少凋亡蛋白Bax的表达、降低Caspase-3/7活性,从而缓解肝细胞损伤,保护肝脏[28]。

3.5增强免疫功能

研究发现COVID-19患者在发病早期外周血白细胞总数正常或减少,淋巴细胞计数减少,部分患者出现肝酶、乳酸脱氢酶(LDH)和肌酶和肌红蛋白增高。多数患者C反应蛋白(CRP)和血沉升高,降钙素原正常。严重者D-二聚体升高、外周血淋巴细胞进行性减少[1]。同时,白细胞与淋巴细胞减少,免疫功能降低,也是COVID-19发病的一个原因。因此,在中医药辅助治疗过程中,增强免疫功能显得尤为重要,如采用的方剂麻杏石甘汤,中药牛蒡子、茯苓、薏苡仁等。

麻杏石甘汤有治疗痰热壅肺型肺炎的作用,其机制可能与调节机体的免疫功能有关。实验研究发现麻黄制剂麻杏石甘汤可升高患者CD4+、CD4+/CD8+,而CD8+、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-6(IL-6)水平下调[29]。牛蒡子苷元是牛蒡子发挥解表功能的主要有效成分,当质量浓度为50mg/kg时,对脂多糖引起的肺组织炎症有一定作用,通过丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)、血红素氧合酶(HO-1)和诱导型一氧化碳合酶(iNOS)通路降低中性粒细胞、淋巴细胞、巨噬细胞以及白蛋白的含量[30]。天花粉多糖可促进人外周血单个核细胞淋巴细胞的增殖和活化作用,上调T细胞含量,显著增强免疫作用[31]。茯苓酸性多糖通过提高巨噬细胞的吞噬能力、胸腺指数和脾脏指数及小鼠的免疫细胞因子IL-2、TNF-α、γ干扰素(INF-γ)的含量,以调节免疫功能[32]。薏苡仁多糖可以恢复Th1/Th2平衡,使免疫球蛋白G(IgG)、IgA和C3含量升高,机体体液免疫功能增强[33]。瓜蒌皮能提高免疫抑制小鼠的吞噬系数和血清溶血素含量,促进T淋巴细胞的转化以及巨噬细胞的活性,从而提高免疫功能[34]。附子多糖是提高机体免疫的活性成分,酸性多糖能增强自然杀伤细胞活性,促进淋巴细胞增殖,提高抗体产生能力,显著提高白细胞数量,具有提高免疫功能的作用[35]。人参多糖可以通过刺激免疫细胞的成熟与分化,提高免疫活性[36]。

3.6抑制“细胞因子风暴”

通过对SARS-CoV-2感染患者的临床数据的观察,发现细胞因子风暴是引起急性呼吸窘迫综合征和多器官衰竭的重要原因。细胞因子风暴指的是高浓度的不受控制的细胞因子释放。COVID-19患者会表现出高水平的IL-1β、IFN-γ、干扰素诱导蛋白10(IP-10)和单核趋化蛋白1(MCP1),重症患者会表现出IL-2、IL-7、IL-10、GSCF、IP-10、MCP1及TNF-α等细胞因子高水平[5]。因此,治疗COVID-19需要可以降低以上细胞因子的中药,如麻黄、桂枝等解表药,黄芩、金银花等清热药,茯苓、薏苡仁等利水渗湿药,以及其他中药如藿香。

不同剂量炙麻黄、麻黄均可以升高哮喘大鼠中嗜酸性粒细胞、白细胞、中性粒细胞的表达,降低IL-4、IL-13、IFN-γ等炎症因子的表达[37]。麻黄-甘草药的抗炎机制与抑制前列腺素E2(PGE2),促炎细胞因子TNF-α、IL-1β的生成以及氧化产物丙二醛(MDA)的生成有关[38]。桂枝中的桂皮酸和桂皮醛通过抑制环氧合酶-2(COX-2)和前列腺素E合成酶(mPGES-1),进而抑制PGE2的分泌,从而发挥解热抗炎作用[39]。蝉蜕水提物的平喘机制为通过降低血清中IL-2、IL-5、血栓素B2(TXB2)的含量,升高6-酮-前列腺素F1α(6-keto-PGF1α)含量,TXB2/6-Ke-to-PGF1α值显著性下降,缓解炎症,改善“微观血瘀”从而缓解支气管平滑肌痉挛,使支气管以及肺组织形态恢复正常[40]。

有研究发现,连翘脂素通过抑制TNF-α和IL-6的含量,发挥抗炎作用减轻小鼠耳肿胀;除此之外,连翘脂素可以抑制蛋白激酶B(Akt)磷酸化来减少炎症反应,并影响葡萄糖代谢参数[41]。金银花中的咖啡酸以及酯类化合物是金银花抗炎的主要有效成分,抑制脂多糖刺激巨噬细胞RAW.7产生的NO、TNF-α和IL-6含量[42]。生石膏可以降低大鼠下丘脑中PGE2的含量,达到降温的作用[43]。黄芩中苷类以及苷元类成分对2,4-二硝基苯酚以及干酵母导致的发热具有显著调节作用,而且明显抑制二甲苯所致的小鼠耳肿胀[44]。

茯苓中的四环三萜化合物茯苓酸、猪苓酸C、去氢土莫酸等通过增加排钠保钾,达到利尿的效果[45]。实验发现薏苡仁油和薏苡仁蛋白,可以降低大鼠血清中TNF-α、IL-1、IL-6的含量,抑制小鼠关节炎症反应[46]。广藿香具有显著的抗炎作用,浓度为10~40mg/kg时,可抑制TNF-α、IL-1β、iNOS和COX-2的表达,降低TNF-α、IL-1β、iNOS和COX-2的生成,从而产生抗炎作用[47]。

4结语

国家《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案(试行第六版)》中提到,COVID-19以发热、干咳为主要临床表现,少数患者伴有鼻塞、流涕、咽痛和腹泻等症状。各省市《方案》从中医角度分析,该病病机在“湿毒”,早期为寒湿郁肺,中期为疫毒闭肺,部分地区《方案》则根据本地病患临床特点增加了外寒内热、表邪袭肺、痰湿蕴肺、湿热蕴毒等证型。根据中医药理论,治寒湿郁肺者宜宣肺祛邪、化湿解毒;疫毒闭肺则采用清热宣肺、化浊开闭、益气敛阴之法;温热蕴毒应清热化湿、宣肺解毒。根据对20个省市中医药治疗COVID-19的处方中药进行分析,显示大多数省市均使用麻黄、杏仁、石膏、茯苓、薏苡仁、甘草、法半夏、浙贝、川贝、藿香、草果、苍术等中药,均符合清热宣肺、化湿解毒的作用。而且,从现代药理学基础角度分析,处方中药及其化学成分在改善COVID-19症状,抑制病情发展等发挥着重要的作用,这将为中药防治COVID-19提供一定的理论参考。

参考文献(略)

来源:任伟钰,苏敬,刘永琦,侯雯倩,郑宜鋆,魏本君,靳晓杰,张利英,张志明,刘东玲,宁艳梅.全国各省区中医药治疗新型冠状病毒肺炎(COVID-19)的诊疗方案分析[J].中草药,,51:CNKI首发.

                

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